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Les neutrons contribuent à la lutte contre le diabète, une des nombreuses maladies chroniques en hausse

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Les neutrons contribuent à la lutte contre le diabète, une des nombreuses maladies chroniques en hausse

Photo ILL / W. Burat

Les maladies chroniques affectent des millions de personnes dans le monde. Contrairement aux maladies infectieuses, les maladies chroniques ne peuvent être ni soignées avec des médicaments ni évitées par la vaccination. Complexes, elles justifient des recherches approfondies afin d’améliorer les méthodes de traitement et le sort des patients. Le diabète est une maladie chronique aux proportions épidémiques mondiales, caractérisée par le fait que le corps ne produit pas suffisamment d’insuline ou qu’il ne l’utilise pas efficacement, l’insuline étant une hormone qui régule les taux de glycémie. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), le nombre de personnes atteintes de diabète dans le monde était de 422 millions en 2014, la prévalence ayant ainsi atteint 8,5 % des adultes de plus de 18 ans. Ce chiffre devrait passer à 642 millions de personnes d’ici 2040, soit un adulte sur dix. Le diabète de type 2 (T2D) concerne la majorité des cas de diabète dans le monde. C’est une condition chronique permanente qui survient en raison de l’utilisation inefficace par le corps de l’insuline qu’il produit, ce qui donne des taux de glycémie trop élevés.

L’une des étapes majeures du T2D est la défaillance progressive et la mort des cellules ß pancréatiques responsables de la production d’insuline. De plus en plus de cas montrent que cette diminution du nombre de cellules ß coïncide avec la formation de plaques amyloïdes dans les îlots pancréatiques de Langerhans. Ces agrégats fibrillaires sont essentiellement constitués d’une petite protéine appelée IAPP (Islet amyloid polypeptide), qui agit normalement comme une hormone co-secrétée avec l’insuline par les cellules ß. Chez un individu en bonne santé, une quantité inférieure d’IAPP est produite par rapport à l’insuline, alors que le taux de production d’IAPP augmente considérablement en cas d’apparition de T2D.

De nombreuses recherches ont été menées pour mieux comprendre le mécanisme conduisant à la mort des cellules ß et le rôle de l’IAPP dans celui-ci. Il semblerait que, au cours de son agrégation amyloïde, l’IAPP forme un pore dans la membrane des cellules ß. Cependant, le processus précis de perméation des membranes par l’IAPP reste flou. Les prévisions indiquant que le diabète devrait atteindre des proportions épidémiques encore plus importantes à l’avenir, la connaissance approfondie de la pathologie du diabète serait par conséquent une avancée inestimable pour améliorer les méthodes thérapeutiques actuelles et développer des médicaments plus efficaces.

A l’ILL, nous avons récemment mené une étude en collaboration avec des chercheurs de l’Institut d’Ingénierie Moléculaire de l’Université de Chicago et de l’Institut de Biologie Structurale de Grenoble, qui avait pour objet d’améliorer nos connaissances des mécanismes cytotoxiques de l’IAPP. Nous avons étudié les effets de l’IAPP sur la structure et la perméabilité de membranes modèles, en utilisant diverses techniques y compris les méthodes de diffusion et de réflectométrie des neutrons. Cette étude a été publiée en ligne dans le Journal of the American Chemical Society en décembre 20161.

Les expériences de diffusion de neutrons aux petits angles (SANS) ont été menées à l’aide du diffractomètre D22 de l’ILL, qui est utilisé pour étudier les nanomatériaux. D22 est un instrument particulièrement bien adapté à l’étude de la structure des molécules biologiques en solution, en raison du flux de neutrons élevé et du faible bruit de fond dont il bénéficie. Les expériences de réflectométrie ont été réalisées grâce à   FIGARO, le réflectomètre horizontal de l’ILL. Cet appareil à résolution flexible et à haut flux de neutrons présente des caractéristiques adaptées à diverses études de matière molle, de physique, de biologie et de chimie.

En combinant ces techniques de diffusion des neutrons avec d’autres outils de caractérisation complémentaires disponibles dans les laboratoires de l’ILL, nous avons pu observer que l’agrégation amyloide de l’IAPP et la perméation membranaire étaient deux processus concurrents, avec pour résultat l’inhibition de la perméation membranaire par l’agrégation. Le mécanisme de perméation que nous avons observé implique l’extraction des molécules lipidiques. Nous proposons donc que l’agrégation amyloïde à proprement parlé soit un mécanisme de défense du corps humain, permettant de séquestrer des peptides cytotoxiques et de les empêcher d’interagir avec la membrane cellulaire, réduisant ainsi leur toxicité et retardant le début de la maladie. Ce mécanisme, tout en étant compatible avec l’hypothèse généralement acceptée de l’« oligomère toxique », n’implique pas la formation d’un pore.

Nous poursuivons nos recherches dans ce domaine afin d’expliquer comment la toxicité de l’IAPP cible spécifiquement les cellules ß, et de déterminer si nos conclusions s’appliquent également à d’autres maladies amyloïdes telles que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Nous espérons que nos résultats guideront le développement de médicaments mieux adaptés au traitement du T2D. En outre, notre hypothèse suggérant que l’agrégation amyloïde soit un mécanisme de sécurité pour réduire la diffusion de toxines pourrait rediriger l’innovation thérapeutique vers des médicaments qui promeuvent cette agrégation plutôt que de l’inhiber.

Re.:

Membrane permeation versus Amyloidogenicity: a multi-technique study of Islet Amyloid PolyPeptide interaction with model membranes, Martel et al., Journal of the American Chemical Society, 139 (1), 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b06985

 

Contact:

Anne Martel, Large Scale Structures Group, D22 responsable de l'instrument D22

Giovanna Fragneto, Large Scale Structures Group Leader, at the Institut Laue-Langevin (Grenoble, France)